近期央視《新聞直播間》關(guān)于尼美舒利兒童用藥不良反應(yīng)的預(yù)警，將國內(nèi)最大尼美舒利制劑生產(chǎn)廠家康芝藥業(yè)再次推向風(fēng)口浪尖。
據(jù)本報(bào)記者多方調(diào)查了解到，盡管國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站無詳細(xì)的不良反應(yīng)信息查詢，但國內(nèi)已經(jīng)有超過20篇專門匯報(bào)尼美舒利不良反應(yīng)病例的醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)論文，公開發(fā)表在14家權(quán)威學(xué)術(shù)期刊上，包括國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心主辦的《中國藥物警戒》雜志在內(nèi)。涉及病例20余人，其中就有兒童因?yàn)榉每抵ニ帢I(yè)主導(dǎo)產(chǎn)品瑞芝清，一例發(fā)生多臟器功能損傷，一例引起嚴(yán)重肝損害而死亡。
近年來，部分地方媒體也時(shí)有兒童因服用尼美舒利導(dǎo)致肝中毒及重癥肌無力的報(bào)道。而部分業(yè)界人士則將尼美舒利稱為兒童退燒藥中的“三聚氰胺”。深圳一券商醫(yī)藥行業(yè)研究員對(duì)此指出，倘若尼美舒利引發(fā)的不良反應(yīng)進(jìn)一步引發(fā)社會(huì)的廣泛關(guān)注，康芝藥業(yè)等尼美舒利生產(chǎn)上市公司將面臨較大的經(jīng)營風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)際上，早在上市初，興業(yè)證券等券商就在報(bào)告中提示康芝藥業(yè)主導(dǎo)產(chǎn)品尼美舒利潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。
央視預(yù)警
據(jù)央視報(bào)道，2010年11月26日，在有國家食品藥品監(jiān)督管理局有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)參加的北京兒童用藥安全國際論壇上，來自美國和英國的兒童專家，以及全國近百位兒科學(xué)者、教授一致提醒各位家長(zhǎng)，在兒童發(fā)熱用藥的選擇上需慎用尼美舒利。
除央視外，光明日?qǐng)?bào)、科技日?qǐng)?bào)、健康報(bào)、參考信息、人民網(wǎng)等權(quán)威媒體相繼播發(fā)了該次會(huì)議，并對(duì)尼美舒利，阿司匹林，安乃近等兒童退熱藥物存在較大安全隱患進(jìn)行了全面報(bào)道，其中特別針對(duì)尼美舒利近年來眾多不良反應(yīng)事件給予了警示。
報(bào)道引用藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告指，尼美舒利在用于兒童鎮(zhèn)痛發(fā)熱的治療上已出現(xiàn)數(shù)千例不良反應(yīng)事件，甚至有數(shù)起死亡病例。
上述報(bào)道引發(fā)了業(yè)內(nèi)對(duì)兒童用藥最大生產(chǎn)企業(yè)康芝藥業(yè)所產(chǎn)瑞芝清用藥安全及經(jīng)營風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂�？抵ニ帢I(yè)此前一直逆勢(shì)上漲的股價(jià)也因此見頂回落，持續(xù)走低。然而，這一次康芝藥業(yè)選擇了沉默。
2010年4、5月份，康芝藥業(yè)上市前后，關(guān)于瑞芝清副作用過大的質(zhì)疑甚囂塵上，有媒體直指康芝藥業(yè)以國外淘汰藥毒害農(nóng)村兒童。輿論強(qiáng)壓下的康芝藥業(yè)于4月10日在其網(wǎng)站發(fā)布聲明稱，海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)其特別向監(jiān)管部門提出的對(duì)瑞芝清藥品安全性問題再次進(jìn)行查詢的申請(qǐng)做出了批復(fù)文件。
在這份批復(fù)文件里，有關(guān)“尼美舒利”是這樣寫的：“經(jīng)檢索國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》(2001年11月-2010年3月)，沒有尼美舒利、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬三類藥品相關(guān)不良反應(yīng)的信息通報(bào)”。7月，康芝藥業(yè)重發(fā)聲明再次強(qiáng)調(diào)，“經(jīng)檢索，近十年來在我國沒有尼美舒利相關(guān)不良反應(yīng)的信息通報(bào)�！�
由于公告中提及海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心以及國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心等政府主管機(jī)構(gòu)，康芝藥業(yè)成功化解了瑞芝清毒副作用的質(zhì)疑危機(jī)。不過，人們的疑慮并未完全消除，康芝藥業(yè)在上市當(dāng)天即跌破發(fā)行價(jià)，開創(chuàng)業(yè)板破發(fā)先河。
時(shí)過境遷，此次央視預(yù)警，康芝藥業(yè)已無上市高壓，沉默應(yīng)對(duì)頗顯從容。記者致電康芝藥業(yè)，其董秘辦人士仍堅(jiān)稱，目前沒有接到任何官方不良信息反饋。并指一直與海南藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心有聯(lián)系，均未獲相關(guān)信息反饋。對(duì)于央視等主流媒體的預(yù)警，該人士稍顯遲疑道“這是藥品的副作用”，輕飄飄一句帶過。
尼美舒利致國內(nèi)20例肝損害
那么，尼美舒利的副作用究竟如何？國內(nèi)是否臨床應(yīng)用不良反應(yīng)情況怎樣？是否真如康芝藥業(yè)所言沒有記錄？
記者登錄國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站，簡(jiǎn)單搜索“尼美舒利”或“瑞芝清”，前者只有四條國外相關(guān)機(jī)構(gòu)的評(píng)估通報(bào)，并無國內(nèi)不良反應(yīng)記錄；后者則全無信息。記者再次查找該網(wǎng)站，最終在該中心主辦的雜志《中國藥物警戒》網(wǎng)頁上搜索到兩篇文章。一篇題為《尼美舒利膠囊致全身性水腫1例》，作者是東南大學(xué)附屬蚌埠市第三人民醫(yī)院藥事辦程軍等3人；另一篇為《尼美舒利顆粒致水腫7例》，作者山東省淄博市中心醫(yī)院藥劑科司繼剛等2人，均發(fā)表于《中國藥物警戒》雜志，分別為2010年第12期和第7期。然而，《中國藥物警戒》網(wǎng)頁上只有兩文的標(biāo)題及作者，詳細(xì)內(nèi)容顯示并未上傳。
不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站上沒有不良反應(yīng)的記錄，而其下屬的雜志中卻有不良反應(yīng)病例的論文發(fā)表，頗令人起疑。不過，順著這條線索，記者檢索了專業(yè)期刊論文情況，結(jié)果甚為沉重！
在不到一個(gè)小時(shí)的網(wǎng)絡(luò)搜索中，記者找到了16篇發(fā)布在醫(yī)學(xué)專業(yè)期刊上的專業(yè)論文，反應(yīng)的均為國內(nèi)尼美舒利導(dǎo)致肝臟損害、衰竭，多臟器功能損傷，死亡等病例。
這其中，國內(nèi)報(bào)道的第1例與應(yīng)用尼美舒利有關(guān)的肝臟損害病例，由第一軍醫(yī)大學(xué)珠江醫(yī)院關(guān)英、徐峰于2001年發(fā)現(xiàn)并報(bào)道在《藥物不良反應(yīng)雜志》2002年第2期。題為《洛美沙星、尼美舒利和三七總苷合用引起肝臟損害》的文章指，2001年2月8日一22歲女患者，因左手指多處粉碎性骨折服用洛美沙星、尼美舒利和三七總苷三種藥物后即出現(xiàn)皮疹，隨后發(fā)現(xiàn)肝功能異常，因此“我們認(rèn)為本例肝炎應(yīng)屬于與洛美沙星、尼美舒利和三七總苷合用后誘發(fā)乙型肝炎再活動(dòng)有關(guān)”。
作為國內(nèi)藥物不良反應(yīng)的權(quán)威期刊，該雜志于2006年至2009年還刊登過5篇尼美舒利不良反應(yīng)病例的論文。分別為：2006年第8卷第3期貴港市中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院蔣春暉等2人的《尼美舒利致肝炎》；2007年4月第9卷第2期第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院全軍感染病診療中心王臨旭等3人的《尼美舒利致兒童急性重型肝炎死亡》，提及2006年11月14日1名患類風(fēng)濕病的9歲男孩服用尼美舒利治療77天后，出現(xiàn)虛弱、惡心和黃疸，“考慮為藥物性肝炎合并急性肝衰竭”，經(jīng)搶救無效最終死亡。該文提示“應(yīng)高度警惕尼美舒利肝毒性問題”；2007年12月第9卷第6期，北京地壇醫(yī)院孫鳳霞撰文《尼美舒利引致的肝臟損害及其臨床安全使用》披露，截至2007年8月，通過PubMed及CNKI可檢索到尼美舒利相關(guān)的肝損害臨床報(bào)告15篇，共22例。其中，中國在2004年有2例，2006年1例，年齡最小的為24歲。1例中國患者服藥僅1天引起肝損害；
2008年4月第10卷第2期首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院急診科王長(zhǎng)遠(yuǎn)等4人《尼美舒利導(dǎo)致多臟器功能不全綜合征死亡》一文指，2007年3月21日1名66歲男性患者因腰痛病口服尼美舒利，服藥7天后出現(xiàn)黃疸等，之后逐漸出現(xiàn)呼吸困難，少尿、肝腎功能衰竭，“考慮為尼美舒利導(dǎo)致多臟器功能不全綜合征，經(jīng)治療無效，入院第4天死亡”；2009年6月第11卷第3期首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科程晟披露《尼美舒利致肝損害合并腹水》，2008年4月20日1例55歲女性因腰椎間盤突出癥單獨(dú)口服尼美舒利，后出現(xiàn)肝功能異常，B超發(fā)現(xiàn)腹水。以可疑藥物性肝損害入院，診斷為藥物性肝損害，腹水伴腹腔感染。
此外，蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科朱錦秀等5人在《中國醫(yī)藥(16.10,-0.12,-0.74%)導(dǎo)報(bào)》2008年12月第5卷第36期發(fā)文《尼美舒利口服制劑國內(nèi)文獻(xiàn)不良反應(yīng)分析》強(qiáng)調(diào)，通過文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)收集的1998-2008年11年來國內(nèi)各類醫(yī)學(xué)期刊上公開發(fā)表的報(bào)道，共檢出國內(nèi)尼美舒利口服制劑不良反應(yīng)的文獻(xiàn)19篇，分布于《藥物不良反應(yīng)雜志》、《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》、《藥物警戒》、《中國新藥雜志》等14種期刊，其中，《藥物不良反應(yīng)雜志》4例、《藥物流行病學(xué)雜志》、《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》各2例，其他雜志各報(bào)道1例。
統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明，20例不良反應(yīng)中男性患者7例，年齡4-67歲，女性患者13例，年齡7-71歲；10歲以下3例，占15%，其中1例出現(xiàn)急性重型肝損傷致死。而20例中只有3例存在聯(lián)合醫(yī)藥情況。該文指出，婦女、兒童和老人易于發(fā)生不良反應(yīng)，主要為肝、腎功能的損害，并導(dǎo)致2病例死亡，建議兒童、老年人慎用該藥。
瑞芝清已致多起嚴(yán)重不良反應(yīng)
綜合上述病例，可以發(fā)現(xiàn)尼美舒利的不良反應(yīng)主要發(fā)生在風(fēng)濕、腰腿痛等成年人疾病上，似乎與康芝藥業(yè)瑞芝清等兒童用藥關(guān)聯(lián)不大。然而，進(jìn)一步檢索記者發(fā)現(xiàn)，因發(fā)熱吃瑞芝清而引發(fā)兒童不良反應(yīng)的論文也不少，其中還涉及致死病例。
延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研部韓松瑛等6人在《臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志》2008年第24卷第4期發(fā)文《尼美舒利引起嚴(yán)重肝損傷致死尸檢1例》指出，2007年11月25日，一9歲女患兒因發(fā)熱服用在自家樓下藥店購買的瑞芝清尼美舒利顆粒劑和氨酚偽麻黃片(1I)兩種藥物，此后按兩者說明書劑量各連續(xù)服用3天。26日下午患者有嘔吐現(xiàn)象，27日可見面部和四肢等皮膚出現(xiàn)瘀點(diǎn)和瘀斑，并有血尿。28日凌晨病情加重，皮膚瘀點(diǎn)和瘀斑逐漸增多等，遂入我院兒科進(jìn)行治療。人院時(shí)患兒神志不清，醫(yī)院診斷為急性肝壞死致多臟器功能衰竭，最終因搶救無效于28日下午4時(shí)左右死亡。
文章強(qiáng)調(diào)，分析本例引起急性肝壞死的原因，患兒同時(shí)服用了另一種對(duì)肝、腎臟器有一定損害作用的藥物氨酚偽麻黃片(II)，因而加重了尼美舒利藥物對(duì)于肝臟的損害作用。
2010年6月第8卷第3期《白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》上，石家莊解放軍260醫(yī)院兒科王紅艷等4人再次披露《尼美舒利導(dǎo)致新生兒多臟器功能損傷1例》，指一僅4日患兒因發(fā)燒口服瑞芝清(尼美舒利顆粒劑30mg)2次，體溫不降等。次日，患兒黃疸，進(jìn)行性顏面及全身水腫，尿布有血色等，診斷為多臟器功能損傷。
《陜西醫(yī)學(xué)雜志》2009年第10期則有陜西中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院新生兒科何平等5人《尼美舒利致新生兒腎臟不良反應(yīng)5例分析》一文指，2006-2008年該院收治尼美舒利致新生兒腎臟不良反應(yīng)5例，其中男2例，女3例，日齡最小9d，最大25d，平均日齡16d，5例患兒于發(fā)熱后服用尼美舒利顆粒后出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)，急性腎衰1例，急性腎功能不全4例。
另有一位醫(yī)生向記者透露不久前遇到的病例，一個(gè)四個(gè)多月的嬰兒，因上呼吸道感染發(fā)熱，在當(dāng)?shù)卮逍l(wèi)生室使用了解熱鎮(zhèn)痛藥“尼美舒利顆�！保稳兆≡褐委�，住院第三天，嬰兒突發(fā)全身皮膚嚴(yán)重黃染，轉(zhuǎn)市醫(yī)院治療，診斷為“急性肝功能衰竭；黃疸待查”，兩天后又轉(zhuǎn)省兒童醫(yī)院治療，再兩天后治療無效死亡。
早前，也曾有媒體披露，遼寧的孫超其4歲女兒在遼寧省中醫(yī)院被確診為重癥肌無力，疑與吃過的退燒藥尼美舒利有關(guān)。廣東衛(wèi)視日前也報(bào)道廣東一名患兒因發(fā)燒服用當(dāng)?shù)蒯t(yī)院開的尼美舒利后，出現(xiàn)肝中毒，目前已經(jīng)轉(zhuǎn)至廣州求醫(yī)。而在該患兒服用的尼美舒利說明書中，不良反應(yīng)標(biāo)明了“該藥有致肝損害風(fēng)險(xiǎn)，但國內(nèi)尚無相關(guān)案例報(bào)道”。
諸多的專業(yè)論文以及地方媒體都已經(jīng)證實(shí)尼美舒利的國內(nèi)不良反應(yīng)病例，實(shí)際上，在央視預(yù)警后，山西省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心相關(guān)人士也向當(dāng)?shù)孛襟w證實(shí)，從2004年至今，該中心共接到解熱鎮(zhèn)痛類藥物的不良反應(yīng)報(bào)告多達(dá)3300多例，多起不良反應(yīng)案例涉及兒童。其中，被重點(diǎn)關(guān)注的兒童退熱藥尼美舒利發(fā)生了86例，劑型主要為片劑和顆粒劑。但記者沒能在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站上找到類似的信息，也沒能發(fā)現(xiàn)相關(guān)的報(bào)告。而該中心的電話也一直無人接聽。
康芝藥業(yè)主業(yè)堪憂
很顯然，如果上述論文提到的不良反應(yīng)、甚至致死病例引起全社會(huì)的關(guān)注，以瑞芝清尼美舒利顆粒劑為主業(yè)的康芝藥業(yè)將受到較大沖擊。
報(bào)告顯示，瑞芝清2007年、2008年、2009年的銷售毛利潤占康芝藥業(yè)同期銷售毛利潤的比例分別為72.89%、84.67%和89.54%�？抵ニ帢I(yè)在招股申明書中說道，“瑞芝清的出產(chǎn)及銷售狀態(tài)基本決定了公司的收益和盈利程度”。
而2010年下半年康芝藥業(yè)成功擴(kuò)產(chǎn)以后，其顆粒劑的產(chǎn)能已經(jīng)由此前的每年3億袋增長(zhǎng)到18億袋，產(chǎn)能擴(kuò)充6倍，目前新增產(chǎn)能已經(jīng)實(shí)現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)�？抵ニ帢I(yè)董秘辦人士告訴記者，冬季是公司瑞芝清銷售的旺季，公司3季度的銷售要好于上半年，而4季度的情況又比3季度更好。公司目前以銷定產(chǎn)，基本無庫存。
顯而易見，央視的預(yù)警對(duì)康芝藥業(yè)瑞芝清的銷售影響有限。一位調(diào)研過康芝藥業(yè)的券商研究員向記者表示，“由于康芝藥業(yè)瑞芝清走的是以縣鄉(xiāng)一級(jí)、農(nóng)村市場(chǎng)為主的第三終端銷售，由于信息的不對(duì)稱，很多地方無法收看央視的新聞?lì)l道，根本無從得知尼美舒利的不良反應(yīng)情況，自然對(duì)其影響有限�！痹撗芯繂T強(qiáng)調(diào)，“除非尼美舒利不良反應(yīng)出現(xiàn)集中爆發(fā)等情況，或者不良反應(yīng)逐步引發(fā)全社會(huì)關(guān)注，則康芝藥業(yè)在其他藥品尚未成熟的情況下，將可能遭受較大打擊。而如果尼美舒利像國外一樣被叫停使用，那么，在目前股價(jià)下或?qū)?duì)康芝藥業(yè)造成毀滅性打擊。”